SEKONDER HİPERPARATİROİDİZM

Tanım

Sekonder hiperparatiroidizm (SHPT), parathormonun (PTH) metabolik etkilerine parsiyel direnç oluşumu sonucu  PTH aşırı salınımı ile ortaya çıkan bir hastalık tablosudur.(1) SHPT kronik böbrek yetersizliği (KBY), osteomalazi (Vit-D eksikliği) ve pseudohipoparatiroidizm’li (reseptör düzeyinde  PTH’ya azalmış yanıt) hastalarda ortaya çıkar. Bu hastalıklar sonucunda gelişen SHPT’de ortak faktörün hipokalsemi olduğu görülmektedir.(1,2) SHPT kronik böbrek yetmezliğinin sık görülen bir komplikasyonudur. SHPT’e neden olan hastalıklar tablo 1’ de gösterilmiştir.

 Tablo 1: SHPT’e neden olan hastalıklar

Klinik belirtiler ve semptomlar

KBY’li hastalarda kemik hastalıkları asemptomatik olabilir. Semptomlar renal osteodistrofinin ileri dönemlerinde ortaya çıkar, genellikle kolay anlaşılmayan ve nonospesifik karekterdedir. Genelde uzun süreli KBY’li hastalarda ya da diyaliz tedavisi sırasında görülürler. Semptomlar ortaya çıktığı zaman genellikle hastalar kronik hastalığın biokimyasal anormallikleri ve histolojik kanıtlarına sahiptirler. Semptomların şiddeti biokimyasal, radyolojik ya da histolojik değişimlerle orantılı olmayabilir. Asemptomatik hastalarda ciddi iskelet grafisi anormallikleri ya da kemik biyopsi bulguları olabilir.

Periartrit-artrit

Kemik ağrısı ve kırıklar

Myopati ve kas güçsüzlüğü

Kaşıntı

Metastatik ve ekstraosseöz kalsifikasyonlar

1-Vasküler kalsifikasyonlar:

2-Visseral kalsifikasyonlar

3-Göz kalsifikasyonları

4-Periartiküler kalsifikasyonlar

Kalsiflaksi

Diğer semptom ve bulgular

Tanı

Sekonder hiperparatiroidizmde iki değerlikli iyonlar , kalsiyum regülasyonunu sağlayan hormonlar ve kemik metabolizması markerlarındaki anormallikler belirlenebilir. Bu anormalliklerin cidiyeti , büyüklüğü ve şekli, altta yatan hastalığın ciddiyeti ve süresine bağlıdır. Kemiğin histomorfometrik çalışması tanıda altın standart olmasına rağmen, son yıllarda  yeni , kemik turnoverını gösteren non-invaziv biokimyasal testler kullanılmaya başlanmıştır.

Tedavi ne zaman başlamalı?

Konvansiyonel olarak kronik böbrek yetersizliği nedeniyle takip edilen hastalarda iPTH değeri hedef değerin üst sınırını aştığı zaman tedavi başlanmalıdır.

Sekonder hiperparatiroidizm tedavisini üç şekilde yapılabilir.

1-Medikal tedavi

2-Cerrahi tedavi

3-Girişimsel radyoloji

Medikal tedavi

Renal osteodistrofinin ve iki değerlikli iyon metabolizmasındaki değişimlerin tedavisi; patagenezde rol oynayan faktörlerin erken dönemde fark edilip düzeltilmesi ile mümkündür.

Medikal tedavi prensipleri şunları kapsamalıdır.

1. Paratiroid bezin hiperplazisini engellemeli

2. Optimal PTH konsantrasyonunu sağlamalı

3. Fizyolojik sınırlarda Ca ve P konsantrasyonunu sağlamalı

4. Yumuşak doku kalsifikasyonunu engellemeli ve normal kemik metabolizmasının devamını sağlamalı

Tedavinin modalitesi ve yoğunluğu renal yetersizliğin dönemine, kemik hastalığının olup olmamasına bağlıdır.

Serum fosforunun normal sınırlarda tutulması amacıyla diyet fosforu kısıtlanmalıdır. Fosfor diyetine rağmen serum P düzeyi yüksek olan hastalarda fosfor bağlayıcı ajanlar kullanılmalıdır. Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda kullanılan P bağlayıcı ajanlar ;

1. Kalsiyum içeren ajanlar

2. Aliminyum içeren ajanlar

3. Kalsiyum ve aliminyum içermeyen ajanlar olarak  sınıflandırılır.

Kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat en çok kullanılan kalsiyum içeren ajanlardır. Kalsiyum karbonat % 40 elementer kalsiyum içerir ve fosforun gastrointestinal absorbsiyonunu etkili bir biçimde azaltır. Yani 1 gr kalsiyum karbonat 400 mg kalsiyum içerir. Kalsiyum karbonat yemeklerle beraber alınmalıdır. Kalsiyum karbonatın günlük dozu ortalama 2-8 gramdır. Kalsiyum karbonat hastaya kalsiyum desteği amacı ile verilecekse tok karına değil, öğün aralarında verilmelidir. Kalsiyum karbonatın hiperfosfatemiyi önlemenin yanısıra başka olumlu etkileri de vardır. Bunlar;

• Serum bikarbonat düzeyini arttırır.

• Vitamin-D aktifleşmesinde rol oynayan 1 alfa hidroksilase enzimini olumlu etkiler.

• Negatif kalsiyum dengesini düzeltir.

• Osteomalaziyi önleyici etkisi vardır.

Kalsiyum karbonat tedavisinin en önemli yan etkisi; özellikle aktif D vitamini kullananlarda ortaya çıkan hiperkalsemidir.

Kalsiyum asetat % 23 elementer kalsiyum içerir. Günlük ortalama dozu 4-8 gramdır. Kalsiyum asetat kalsiyum karbonattan da ha fazla  fosfor bağlayıcı etkiye sahiptir. Kalsiyum asetat içindeki 1 gram kalsiyum tuzu 106 mg fosfor bağlayabilirken, kalsiyum karbonattaki 1 gram kalsiyum tuzu  43 mg fo sfor bağlar. Kalsiyum asetat kalsiyum karbonata göre daha pahalıdır ve da ha az tolere edilir.(34)

Kalsiyum içeren ajanların kullanımına hiperkalsemi ve hiperfosfatemi dönemlerinde ara verilerek kalsiyum içermeyen ajanlar kullanılır.

Aliminyum içeren fosfor bağlayıcı ajanlar kısa süreli olarak kullanılırlar. Uzun dönem aliminyum içeren ajanların kullanımı aliminyum birikimine neden olabilir.

Son dönemlerde aliminyum ve kalsiyum içermeyen fosfor bağlayıcı olarak sevalemer hydrochloride (RenaGel®) kullanılmaya başlanmıştır. Serum fosfor düzeyini azaltmasının yanı sıra plazma total kolesterol ve low dansiteli lipoprotein (LDL) düzeylerini de azaltmaktadır. (35)

Calcimimetic ajanlar paratroid bezlerinde  kalsiyum-duyarlı reseptörin sensitivitesini artırılar. Serum Ca, P, ve CaXP değerini düşürerek iPTH düzeyinde de azalmaya sebep olur. (36)

Vitamin –D analoglarının kullanımı

Vitamin-D analoglarının kullanımı sadece hipokalsemiyi düzeltmez. Kalsiyum metabolizmasının diğer ara yollarının ve paratiroid bez regülasyonunun düzeltilmesini de sağlar. Vitamin-D preparatları olarak kalsitiriol (Calcijex®, Rocaltrol®) ve alfakalsidiol (One-Alpha®) v.b kullanılır.

Oral tedavi, intermitant pulse tedavi, intravenöz yada periton diyalizi tedavisi gören hastalarda intraperitoneal yollardan vitamin-D tedavileri  verilebilir.

Vitamin-D tedavisi ne zaman başlatılmalıdır ?

Vitamin-D dozu ne olmalıdır?

PTH düzeyi 200 pg/mL’ den yüksek olan hastalara vitamin-D tedavisiverilebilir. PTH düzeyine göre hastalar mild (200-600 pg/mL), modarete (600-1200 pg/mL), severe (>1200 pg/mL) olarak sınıflandırılır.(37)

PTH düzeyi 200-600 pg/mL olan hastalara 0,5-1 microgram her diyaliz seansında verilmelidir. PTH  düzeyinin düşmesinden sonra 0,25-0,5 microgram her diyaliz seansında verilerek idame tedavisine geçilir.

PTH düzeyi 600-1200 pg/mL olan hastalarda 2 ile 4 microgram her seansta verilebilir.

PTH  düzeyi > 1200 pg/mL olan hastalarda 6 microgram her seansta gerekebilir.

Cerrahi Tedavi

Sekonder hiperparatiroidizmin medikal tedavisi her zaman başarılı olmaz ve cerrahi tedaviye ihtiyaç duyulur.

1982 yılında (EDTA) raporuna göre Avrupa’da paratiroidektomi insidansı % 0,12.1, o yılın sonunda yaşayan hastalarda prevalansı %0,42.1 olarak belirtilmiştir. İtalya’da 7371  kronik renal yetersizlikli hastada paratiroidektomi prevalansı % 5,5 olarak bulunmuştur. Diyaliz süresi ile ilişkili olarak 10 yılın sonunda bu oran % 9.2, 16 yılın sonunda % 20.8 olarak tespit edilmiştir.(38)

Ne zaman paratiroidektomi yapılmalıdır?

Paratiroid cerrahisinin klinik endikasyonları aşikar hiperparatiroidizm, osteitis fibroza ve aliminyum toksisitesini kapsar. Aynı zamanda persistan hiperkalsemi, persistan hiperfosfatemi, CaXP> 70, ilerleyici iskelet ve eklem ağrıları, patolojik fraktürler, inatçı kaşıntılar, ekstraosseöz kalsifikasyonlar ve kalsiflaksi endikasyonları oluşturur. 

Kabul edilmiş üç cerrahi prosedür bulunmaktadır.(39,40)

1.Subtotal paratiroidektomi.

2.Ototransplantasyon yapılarak uygulanan total paratiroidektomi.

3. Ototransplantasyon yapılmadan  uygulanan total paratiroidektomi.

1958 yılında Stanbury ve ark. ilk olarak  sekonder HPT’li 33 yaşında bayan bir hastada subtotal paratiroidektomiyi uygulayıp yayınladılar. 1967 yılında Ogg sekonder HPT’ li bir hastada total paratiroidektomiyi uygulamıştır.  Wells ve ark. 1975 yılında total paratiroidektomi tekniğine ototransplantasyonu eklemiştir.

Cerrahi tedavi prensipleri

1. Tüm paratiroid bezlerini ektopik ve fazla sayıda paratiroid bezleri dahil olmak üzere tanımlamak.

2. Geride yeterli fonksiyon görebilecek paratiroid dokusu bırakmak.

3. Düşük morbidite ile operasyon yapmaya yetecek deneyimli cerrahlar tarafından yapılması

4. Kabul edilebilir uzun dönem nüks oranlarının olması.

Postoperatif hipoparatiroidizm riski % 17 gibi yüksek değerlerdedir.

Gasparri ve ark. üç tekniği karşılaştırarak yaptıkları çalışmada; üç tekniğinde kemik ağrılarının azalması, kaşıntı ve ektopik kalsifikasyon oluşumu yönünden benzer sonuçlar elde edildiğini belirtmektedir. Her üç teknikte de rekürrens olasılığı % 5 ile % 8 arasında bulunmuştur. Daha radikal teknikler beklenildiği kadar efektif olmadığından ve daha yüksek hipoparatiroidizm riskinden dolayı subtotal paratiroidektomi tedavi seçeneği olarak belirtilmektedir.(38)

Primer hiperparatiroidizmde cerrahi tedavi % 95 ‘den fazla bir oranda başarıyla uygulanır iken, sekonder hiperparatiroidizmde başarı daha az ve rekürrensler daha fazladır.

Renal replasman tedavisinin (RRT) başlangıcında ya da erken döneminde kalsiyum –fosfor metabolizmasının kontrolünde başarısızlık ve ya yetersizlik uzun dönem takiplerde PTX için önemli bir faktördür. Mizumoto ve ark. başlangıç parathormon seviyelerinin ciddi sekonder HPT’nin bir göstergesi olduğunu , birinci yıldaki değerin potansiyel bir risk faktörü olarak değerlendirilmediğini belirtmiştir. Jorna H.F ve ark. yaptıkları çalışmada RRT başlangıcından sonraki birinci yıldaki serum PTH, Ca, ALP   değerlerinin PTX gerektiren ciddi SHPT’ de  bağımsız prediktör faktörler olduğunu belirtmişlerdir.(41)

Irvin ve ark. tarafından geliştirilen QPTH(quick PTH) Primer hiperparatiroidizmin (PHPT)  cerrahi tedavisi sırasında kullanılan ve başarılı olan bir yöntemdir. Bununla birlikte SHPT’ nin cerrahisi sırasında kullanımı, iPTH yarılanma ömrünün uzun olmasından dolayı kısıtlıdır. Yamashita ve ark. yaptıkları çalışmada; PHPT ve SHPT olgularında paratiroidektomiden sonra  plazma Whole PTH değerinde iPTH değerinden daha hızlı bir düşüş olduğunu göstermişlerdir. iPTH değeri (sum of 1-84 PTH and 7-84 PTH)  SHPT’nin cerrahi tedavisi sırasında sıklıkla kullanılmamaktadır. Quick Whole PTH değerinin PHPT ve SHPT için uygulanan  paratiroidektomilerde daha yararlı olduğu belirtilmektedir.(42)

PHPT, SHPT ve tersiyer hiperparatiroidizmin (THPT) cerrahi tedavisi deneyimli ellerde oldukça başarlıdır ve kür şansı yüksektir. Radyoguided paratiroidektomi Norman ve ark. tarafından (championed) geliştirilmiştir. Önceleri sadece PHPT’ nin cerrahi tedavisinde kullanılırken son dönemlerde SHPT tedavisinde de kullanılmasını öneren çalışmalar mevcuttur. Cerrahi süresini ve hastanede kalış süresini kısaltan radyoguided paratiroidektomide kür şansı % 100 olarak belirtilmektedir.(43)

Total paratiroidektomi ve ototransplantasyon uygulanan hastalarda;ototransplantasyon Sternokleidomastoid yada ön kolda brakiyoradiyalis kası içine yerleştirilebilir. Ön kola trasplante edilen paratiroid dokusu hastaların % 90’da canlılığını devam ettirir. Otogreftin hiperplazisine bağlı hiperparatiroidizm geliştiği zaman; hiperfonksiyone paratiroid dokusunun kolayca bulunması ve eksizyonu için işaret sütürü konmalıdır.

Gerek subtotal ve gerekse total paratiroidektomi ve ototrasplantasyon uygulanan hastalarda, alt paratiroid bezlerinin bulunmadığı durumlarda timus kalıntısı çıkarılmalı ve intratimik paratiroid dokusu yönünden incelenmelidir.

Renal transplantasyon sonrası 12 ayda klinik bulguları düzelmeyen hastalar, tersiyer hiperparatroidizm olarak kabul edilmeli ve paratroidektomi düşünülmelidir.(29)

Paratiroidektomi sonrası serum PTH düzeyleri iki ayda ve serum kalsiyum düzeyleri iki günde normalleşir.(40)

Girişimsel radyoloji

Calcitiriol pulse tedavisi sekonder hiperparatiroidizm tedavisini kronik diyaliz hastalarında belirgin şekilde değiştirmiştir. USG ile ölçülen paratiriroid ölçütü 0,5 cm3 olan bir çok hasta bu tedaviye dirençli olabilmektedir. Büyümüş paratiroid bezi monoklonal hücre proliferasyonu göstererek nodüler hiperplazi oluşturabilmektedir. Calcitiriol reseptör dansitesi nodüler hiperplazide diffüz hiperplaziye göre daha çok azaldığı için calcitiriol tedavisine karşı dirençli olmaktadır.(12,44)

Bu patofizyolojik model temelinde; en büyük paratiroid bezinin destrüksiyonu dirençli hastalarda calcitiriol tedavisine verilen cevabı değiştirmektedir. Doppler USG eşliğinde paratiroid bezinin boyutu ve volümü belirlenir. Metod düşük komplikasyon riski ile uygulanabilir. Aynı zamanda calcitiriol solüsyonu direk olarak USG eşliğinde paratiroide enjekte edilebilir. Paratiroid boyutu Vitamin-D tedavisi için kritik bir markerdir. Hiperplazi derecesi her hastada  veya aynı hastada dört bezde de farklıdır. En azından bir bez 0,5-1 cm maksimum çapta ve 0,5 cm3 volümden fazla olan diyaliz hastalarında paratiroid hiperfonksiyonunu kontrol etmek daima zordur.

Paratiroid bez hiperplazisinin önlenmesi en ideal yaklaşımdır. Fakat hangi tedavi modalitesi kullanıl malıdır? USG eşliğinde paratiroid beze direk perkutan etanol enjeksiyonu ilk olarak İtalyan grup tarafından tanıtıldı. (PEIT)(45,46)

PEIT  başarı oranı bazı çalışmalarda % 50- % 80 arasında verilmektedir.(Pdf 14 kaynak 8-10). Kitaoka ve ark. ortalama iPTH seviyeleri 727 pg/ml olan hastalarında SHPT’ nin kontrolünü % 77 oranında  ilk haftada  sağlamışlardır. Kakuta ve ark’nın yaptığı diğer bir  çalışmada ortalama başlangıç değeri 633 pg/ml olan hastalarda % 80 başarılı olmuşlardır.

Rodriguez ve ark. sekonder hiperparatiroidizmin ciddiyetini ve medikal tedaviye  cevabında iPTH değerinin önemli bir prediktör faktör olduğunu göstermişlerdir. Başlangıç iPTH seviyesi 400 pg/ml olanlarda klinik tedavi başarı oranını % 80 olarak bulmuşlar, iPTH değeri 1200 pg/ml olanlarda başarı oranının <% 20 olduğunu göstermişlerdir.

Gueiros ve ark. ortalama iPTH düzeyleri 1136 pg/ml olan hastalarda yaptıkları çalışmada ise PCIT (Perkütan Calcitriol İnjeksiyon Tedavisi) ve PEIT’ lerinin ciddi SHPT’ min tedavisinde başarılı olmadığını tespit etmişlerdir. Bunun da başlangıç parathormon düzeylerinin yüksek olmasından kaynaklandığını belirtmişlerdir.(47)

Perkutan enjeksiyonda temel prensipler

1.Prensip: SHPT  tedavisi yaparken en az miktarda paratiroid dokusunu tahrip etmek gerekir. Adinamik kemik hastalığına neden olmamamk için gereğinden fazla paratiroid dokusunu tahrip etmemek gerekir. En büyük bez en küçük bezden calcitiriol tedavisine da ha direçli olduğu için  etanol enjeksiyon yapmak amacıyla en büyük bez hedef olarak alınır. Eğer büyük bezin destrüksiyonu başarısız olursa, sonraki en büyük beze enjeksiyon uygulanır.

2.Prensip: Etanol enjekte edilecek alan belirlenmelidir. Bunun için Dopler USG kullanılır. Doku destrüksiyonu bez kan akımının kaybolması ile belirlenebilir. Aynı zamanda aynı teknik ile paratiroid hücre proliferasyonunun rekürrensi saptanabilir.

3.Prensip: Paratiroid beze enjekte edilen etanolün etraf dokulara sızması sonucu rekürren laringeal sinir (RLS) paralizisi ve çevre dokularda fibrozis  gibi komplikasyonlardan kaçınılmalıdır.

Enjekte edilecek etanolün volümü hesap edilen paratiroid bez volümünün % 70’ i olmalıdır. Bu volüm bez 1 cm büyükse  daha da azaltılabilir.

4.Prensip: Uygun vitamin-D tedavisine etanol enjeksiyonundan sonra devam edilmelidir. Perkütan enjeksiyon tedavisinde algoritm şekil 2’ de gösterilmiştir.

Paratiroid fonksiyonlarının aşırı süpresyonundan adinamik kemik hastalığı oluşturmamak için kaçınılmalıdır.(48,49)Bazı gruplar serum iPTH düzeylerinin 150-200 pg/mL ve serum ALP aktivitesinin normal değerler arasında olması gerektiğini belirtmektedirler.(50)

Calcitiriolsolüsyonunu paratiroid bezi içine direk enjeksiyonu, PTH hipersekresyonunu baskılar ve kronik diyaliz hastalarında kalsitiriole cevabı düzeltir. Aynı zamanda USG eşliğinde elde edilen aspirasyon biyaobsisi DNA analizi için kullanılabilir.

Paratiroidektomi sonrası oluşan değişiklikler

Deneysel çalışmalar yüksek parathormon değerlerinin kronik renal yetersizlikli hastalarda lipoprotein lipaz ve hepatik lipaz gene ekspresyonlarını azalttığı göstermiştir. Hiperparatiroidizmin kontrolünün  lipid profili üzerine olumlu etkirli mevcuttur. I.V 1,25-dihidroksi vitamin D3 tedavisi trigliserid düzeyini düşür ama total ve HDL kolesterol düzeylerinde değişiklik oluşturmaz. Medikal ve cerrahi paratiroidektomiler lipid profili üzerine benzer etkiler gösterir.(51)

PTH’ nın kalp üzerine etkileri hiperkalsemiye sekonder olmakla birlikte, PTH’ nın direk pozitif kronotropik ve inotropik etkileri vardır.  Paratiroidektomi damar duvarından kalsiyum akışına neden olarak (efflux) sistolik ve diyastolik kan basıçlarında  azalmaya (decline) neden olur.(51,52)Goldsmith ve ark. 21 son dönem böbrek yetmezlikli hastada plazma kalsiyum düzeyinde azalma ile sistolik kan basıncı arasında ilişki olduğunu göstermişlerdir. Paratiroidektomi sonrasında SDBY’li hastalarda kardiyak kasılma fonksiyonunda iyileşme ile birlikte kardiak kitle ve sol ventrikül posterior duvar kalınlığında azalma olduğu ekokardiyografik çalışmlarda gösterilmiştir.(52)

PTH major üremik toksindir. PTH nörolojik bozukluklar, anemi, immünolojik bozukluklar, miyokardiyopati ve hiperlipidemi v.b üremik sendromlara neden olur. Paratiroidektomi renal anemide erken düzelmelere sebeb olur. Bunun uzun dönemde eriptopoetin üretimindeki düzelme ve nutrisyonel durumda düzelme sonucu olduğu belirtilmektedir.(53)

Chou ve ark. paratiroidektomi ve ototrasplantasyon sonrasında erkek hastalarda seksüel fonksiyonlarda iyileşme olduğunu belirtilmektedirler. Paratiroidektomi sonrası prolaktin, kalsiyum, fosfor ve iPTH değerlerindeki azalma olur. Prolaktin düzeyindeki azalmanın seksüel fonksiyonlardaki iyileşme ile ilgili olabileceği belirtilmektedir.(54)

Chou ve ark. kaşıntı ile serum kalsiyum ve fosfor değerleri arasında bir ilişki bulunamamasına rağmen paratiroidektomi sonrası inatçı kaşıntıları olan bir çok hastada belirgin iyileşmeler tespit etmişlerdir.(55)

Kalsiflaksi olgularında; paratiroidektomi sonrasında ağrıda azalma , yara iyileşmesi ve belirgin artmış ortalama survi nedeniyle paratiroidektomi erken dönemde önerilir.